Orexin (griech. orexis, „Appetit“) wirkt appetitsteigernd. Auch der Ncl. preopticus venterolateralis (VLPO, das Esszentrum des Gehirns) des Hypothalamus ist beteiligt an der Schlafeinleitung. Läsionen, d. h. Schädigungen, in diesem Teil des Hypothalamus führen zur Insomnie, der Schlaflosigkeit. Der Ncl. suprachiasmaticus (SCN, s. o.) enthält direkte Afferenzen aus der Retina. Hier vermuten Forscher den Sitz der Inneren Uhr, Neuronen, die für die Circadiane Rhythmik verantwortlich sind. Der SCN kontrolliert sehr stark die Aktivität des Sympathikus. Über dieses vegetative System stimuliert der SCN die Freisetzung von Melatonin aus der Zirbeldrüse. Melatonin wird in den Abendstunden vermehrt ausgeschüttet und trägt zur Schlafeinleitung bei. Die höchste Konzentration findet sich im Blut um 3 Uhr morgens. Orexin (s. o.) wirkt an seinen Zielzellen im Hypothalamus über einen bestimmten Rezeptor, mit dem ein Krankheitsbild verbunden ist. Mutationen dieses Rezeptors werden für die Narkolepsie verantwortlich gemacht. Außerdem wird Orexin als wake-up-drug z. B. für Kampfjet-Piloten verwendet. Delphine (und einige andere Lebewesen) haben die Möglichkeit, mit ihren Hemisphären (Hirnhälften) abwechselnd zu schlafen. Das bedeutet, dass eine Hälfte sich ausruht, während die andere Hälfte alle nötigen Funktionen übernimmt.
Es gibt Empfehlungen, das Einschlafen mit Schlafritualen beginnen zu lassen: Abendgebet, „Schäfchen zählen“ usw. helfen der Psyche, über vertraute Gedanken zur Ruhe zu kommen. Unter verschiedenen Umständen jedoch leiden Menschen unter Schlaflosigkeit, z. B. in einer reaktiven Depression oder wegen der Störung durch Schmerzen. Unter diesen Umständen können Schlafmittel (Hypnotika) zu Hilfe genommen werden. Neben pflanzlichen Arzneimitteln (z. B. Baldrian) werden insbesondere Antihistaminika, kurzwirksame Benzodiazepine (z. B. Brotizolam) als Einschlafmittel, mittellang wirksame Benzodiazepine (z. B. Nitrazepam und Diazepam) als Durchschlafmittel sowie neuere kurzwirksame Schlafmittel, wie Zopiclon und Zolpidem, zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt. Antihistaminika vermitteln ihre Effekte über eine Hemmung der Wirkung des „Weckhormons“ Histamin an seinen Histamin-Rezeptoren. Benzodiazepine, Zolpidem und Zopiclon wirken an den GABA-Rezeptoren im Thalamus. Dort fördern sie die hemmende Wirkung dieses Transmitters. Die früher sehr verbreiteten Barbiturate werden heute auf Grund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses (Suizid-Potential und Unterdrückung des REM-Schlafs) praktisch nicht mehr als Schlafmittel verwendet.
In den USA wird das Hormon Melatonin, das physiologisch aus der Zirbeldrüse ausgeschüttet wird, mehr und mehr als Wunderdroge und Anti-Aging-Mittel verkauft. Bekannt ist, dass Melatonin sedierende Eigenschaften besitzt und die Produktion in den Abendstunden immer mehr zunimmt und es damit eine Art körpereigenes Schlafmittel darstellt.
Der Körper besitzt weitere Mediatoren, die zu erhöhtem Schlafbedürfnis führen. So entsteht bei großen Stoffwechselleistungen (körperliche Arbeit) vermehrt Adenosin, das Müdigkeit hervorruft. Ebenso wirken Entzündungsmediatoren wie Interleukin-1, die zu vermehrten Schlaf während einer fieberhaften Krankheit führen.
Häufig ist es notwendig, den Schlaf oder das Schlafbedürfnis zu überwinden. Bekannt für seine Wachheit fördernde und anregende Wirkung ist Koffein, das u.a. im Kaffee und in meist geringerer Konzentration im echten Tee enthalten ist. Koffein verhindert die Wirkung von Adenosin. Paradoxerweise wird in der Pflege Kaffee manchmal gebraucht, um das Ein- und Durchschlafen zu fördern. Besonders bei älteren Menschen hilft das Koffein, den Abfall der Atemfrequenz zu bekämpfen.
Drogen vom Typ der Weckamine, wie Amphetamin, Phenylethylamin, Ephedrin oder Cathinon (aus den Kath-Blättern) wirken stimulierend – mit erheblichen Nebenwirkungen. Gegen zwanghafte Schläfrigkeit, wie sie bei Narkolepsie auftritt, verwendet man das Neurostimulans Modafinil.
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